Krankmachende Proteinfasern abbauen

Anh?ufungen des Proteins Alpha-Synuclein in den Nervenzellen des Gehirns spielen eine wichtige Rolle bei der Parkinson-Krankheit und bei weiteren neurodegenerativen Krankheiten. Es gibt Hinweise, dass solche Proteinanh?ufungen von Nervenzelle zu Nervenzelle wandern k?nnen, was zum Fortschreiten der Krankheit f¨¹hrt. Ein Forscherteam unter der Leitung von ETH-Wissenschaftlern hat diesen Transport nun untersucht und dabei herausgefunden, wie der K?rper die sch?dlichen Anh?ufungen beseitigen kann. Die Erkenntnis er?ffnet neue Ans?tze f¨¹r die Therapie von neurodegenerativen Krankheiten.

Krankheitsrelevant sind lange Fasern (Fibrillen), zu denen sich eine Vielzahl von Alpha-Synuclein-Molek¨¹len zusammenlagern k?nnen. Die einzelnen, nicht zusammengelagerten Alpha-Synuclein-Molek¨¹le hingegen sind f¨¹r die Funktion des gesunden Hirns zentral: Das Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Aussch¨¹ttung des Neurobotenstoffs Dopamin in den Synapsen von Nervenzellen. Lagert sich das Protein in Nervenzellen von Patienten zu Fibrillen zusammen, wozu es zun?chst seine dreidimensionale Form ?ndern muss, kann es diese Funktion nicht mehr wahrnehmen. Ausserdem sind die Fibrillen f¨¹r die Nervenzellen toxisch. Dopaminproduzierende Zellen sterben, es kommt im Gehirn zu einer Dopamin-Unterversorgung und als Folge davon zu den f¨¹r die Parkinson-Krankheit typischen Symptomen wie dem Muskelzittern.

Abbaumechanismus entschl¨¹sselt

In Zellkulturexperimenten zeigten die Forschenden, dass es die Alpha-Synuclein-Fibrillen sind, welche von gesunden Zellen aufgenommen werden und sich in diesen anh?ufen. ?Nachdem die Fibrillen in eine neue Zelle gelangt sind, rekrutieren sie dort weitere Alpha-Synuclein-Molek¨¹le, welche ihre Form ?ndern und sich anlagern. Man nimmt an, dass die Fibrillen auf diese Wiese Zelle um Zelle und mit der Zeit ganze Hirnregionen infizieren?, erkl?rt Paola Picotti, Professorin f¨¹r die Biologie von Proteinnetzwerken an der ETH Z¨¹rich. Sie konzipierte die Studie, die Juan Gerez, ein ehemaliger Postdoktorand in ihrer Gruppe, leitete und in der j¨¹ngsten Ausgabe des Fachmagazins externe SeiteScience Translational Medicinecall_made ver?ffentlichte.

Ausserdem konnten die Wissenschaftler der ETH Z¨¹rich, des Universit?tsspitals Z¨¹rich und der Universit?t von Kalifornien in San Diego einen zellul?ren Mechanismus entschl¨¹sseln, mit dem Alpha-Synuclein-Fibrillen nat¨¹rlicherweise abgebaut werden. Es handelt sich dabei um einen als SCF bezeichneten Proteinkomplex, der die Alpha-Synuclein-Fibrillen spezifisch erkennt und sie einem bekannten zellul?ren Abbaumechanismus zuf¨¹hrt. Auf diese Weise wird die Ausbreitung der Fibrillen blockiert, wie die Wissenschaftler in Versuchen bei M?usen zeigen: Schalteten die Forschenden die Funktion von SCF aus, wurden die Alpha-Synuclein-Fibrillen den Nervenzellen n?mlich nicht mehr abgebaut. Stattdessen h?uften sie sich in den Zellen an und breiteten sich im Gehirn aus.

Stammzell- oder Gentherapie

Picotti und Gerez sehen M?glichkeiten, wie dieser SCF-Abbaumechanismus therapeutisch genutzt werden kann. ?Je aktiver der SCF-Komplex ist, desto st?rker werden die Alpha-Synuclein-Fibrillen abgebaut, was dem Fortschreiten von neurodegenerativen Krankheiten entgegenwirken k?nnte?, sagt Gerez. Der SCF-Komplex sei sehr kurzlebig und zerf?llt innerhalb von Minuten. In therapeutischen Ans?tzen gehe es einerseits darum, diesen Komplex zu stabilisieren, und andererseits, seine F?higkeit zu erh?hen, mit Alpha-Synuclein-Fibrillen zu wechselwirken. Dazu k?nnten zum Beispiel Medikamente entwickelt werden.

Ein weiterer Ansatz, Parkinsonpatienten zu helfen, sei die Transplantation von Nerven-Stammzellen ins Gehirn von Patienten, erkl?rt Picotti. Bisherige Versuche seien wenig erfolgreich gewesen, weil die gesunden Zellen im Gehirn wiederum von Alpha-Synuclein-Fibrillen infiziert worden seien. ?Wenn es uns gelingt, die Stammzellen so zu ver?ndern, dass sie keine Fibrillen aufnehmen oder aufgenommene Fibrillen sofort wieder abbauen, k?nne dies die Stammzelltherapie entscheidend voranbringen?, sagt die ETH-Professorin. Und schliesslich k?nnte auch mittels Gentherapie versucht werden, in Nervenzellen den SCF-Komplex zu stabilisieren und damit seine Aktivit?t zu erh?hen. ?Was m?gliche Therapien angeht, stehen wir jedoch noch ganz am Anfang?, betont Gerez. ?Und ob sich eine wirksame Therapie entwickeln l?sst, ist noch nicht klar.?